La synergie CBD-THC est l'aspect le mieux documenté de l'effet d'entourage. Le CBD module les effets du THC de manière bidirectionnelle : il atténue les effets indésirables (anxiété, paranoïa, tachycardie, altération cognitive) tout en préservant ou potentialisant certains effets thérapeutiques (analgésie, anti-émétique, anti-spastique).
Le mécanisme principal est l'antagonisme allostérique négatif du CBD sur le récepteur CB1, réduisant l'affinité du THC (Laprairie et al., BJP, 2015). De plus, le CBD inhibe le CYP2C9 hépatique, ralentissant le métabolisme du THC et prolongeant sa durée d'action à moindre pic. Les ratios CBD:THC cliniquement étudiés sont : 1:1 (Sativex®, douleur et spasticité), 20:1 (épilepsie), 4:1 (anxiété avec composante THC résiduel). Cette synergie justifie l'intérêt du spectre complet par rapport aux isolats.