La plasticité synaptique est la capacité des synapses à renforcer ou affaiblir leur transmission en réponse à l'activité neuronale. Le système endocannabinoïde est un régulateur majeur de la plasticité synaptique, notamment via la dépression à long terme (LTD) médiée par les endocannabinoïdes (eCB-LTD) décrite dans Neuron (Wilson & Nicoll, 2001).
Le 2-AG est libéré par le neurone postsynaptique et agit de manière rétrograde sur les récepteurs CB1 présynaptiques, réduisant la libération de neurotransmetteurs (GABA, glutamate). Ce mécanisme est essentiel pour l'apprentissage, la mémoire, l'extinction des mémoires aversives (pertinent pour le PTSD) et l'adaptation au stress. Le CBD influence la plasticité synaptique via la modulation des niveaux d'anandamide (inhibition FAAH) et l'interaction avec les récepteurs 5-HT1A et TRPV1.