Le récepteur cannabinoïde CB1 a été identifié en 1990 par Lisa Matsuda et son équipe au NIMH (National Institute of Mental Health), publié dans Nature. Le clonage du gène CNR1 codant pour le CB1 a révélé un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) massivement exprimé dans le cerveau humain, expliquant pour la première fois le mécanisme d'action du THC au niveau moléculaire.
Cette découverte a été suivie par le clonage du récepteur CB2 par Sean Munro en 1993 (Nature), principalement localisé dans le système immunitaire. L'identification des récepteurs cannabinoïdes a fondé le champ de l'endocannabinologie et posé la question fondamentale : pourquoi le cerveau possède-t-il des récepteurs pour une molécule végétale ? La réponse — l'existence des endocannabinoïdes (anandamide, 2-AG) — a transformé notre compréhension de la neurochimie et de la pharmacologie du cannabis.