La signalisation rétrograde endocannabinoïde est un mécanisme de communication neuronale unique où les endocannabinoïdes (principalement le 2-AG) sont libérés par le neurone postsynaptique et voyagent « à rebours » vers le neurone présynaptique. Ce flux inverse d'information est fondamental pour la régulation fine de la neurotransmission dans le cerveau.
Le mécanisme a été élucidé par Wilson & Nicoll en 2001 (Nature) et Ohno-Shosaku et al. (Neuron, 2001) : la dépolarisation ou l'activation des récepteurs métabotropiques du neurone postsynaptique déclenche la synthèse de 2-AG par la DAGL, qui active les récepteurs CB1 présynaptiques, réduisant la libération de neurotransmetteurs (DSI - Depolarization-induced Suppression of Inhibition ; DSE - Depolarization-induced Suppression of Excitation). Ce système agit comme un « disjoncteur » protégeant contre l'excitotoxicité. Le CBD module indirectement cette signalisation via l'inhibition de la FAAH.