La tolérance pharmacologique est la diminution progressive de l'effet d'une substance nécessitant une augmentation de dose pour maintenir le même effet. Contrairement aux opioïdes, aux benzodiazépines et au THC, le CBD ne semble pas induire de tolérance significative selon les données des essais cliniques à long terme de l'Epidiolex® publiés dans Epilepsia (2019).
Les études de suivi à 2 ans montrent un maintien de l'efficacité antiépileptique du CBD sans nécessité d'augmentation de dose chez la majorité des patients. Cette absence de tolérance pourrait s'expliquer par le mécanisme d'action multi-cible du CBD (CBD agit sur >65 cibles moléculaires selon Ibeas Bih et al., 2015) et son profil de « modulateur » plutôt que d'agoniste direct. L'OMS (2018) a conclu que le CBD ne présente pas de potentiel d'abus ni de dépendance, un avantage majeur par rapport aux thérapies conventionnelles pour la douleur et l'anxiété.