Le CBD est généralement bien toléré, avec un profil de sécurité favorable confirmé par l'OMS (2017) et la FDA (2018). Les effets secondaires les plus fréquents dans les essais cliniques Epidiolex® (doses thérapeutiques élevées de 10-20 mg/kg/jour) incluent : somnolence (25 %), diarrhée (19 %), fatigue (11 %), perte d'appétit (16 %) et élévation des transaminases hépatiques (13 %).
À doses plus faibles (usage bien-être, 10-100 mg/jour), les effets secondaires sont rares et généralement légers : bouche sèche, légère somnolence ou modifications de l'appétit. L'élévation des transaminases est dose-dépendante et réversible à l'arrêt, principalement observée en co-administration avec le valproate. Le CBD peut interagir avec les médicaments métabolisés par les cytochromes CYP3A4 et CYP2C19. La sécurité à très long terme (>5 ans) est encore insuffisamment documentée. Un avis médical est recommandé en cas de polypharmacie ou de pathologie hépatique.